Смерть клеток — нормальное явление жизни, и исследования, связанные с этим, были в центре внимания в области наук о жизни. Из разных механизмов приговора различен и способ гибели клеток, общий клеточный апоптоз, пироптоз, некроз, палочковая гибель и так далее. Среди них смерть от железа, новый метод гибели клеток, названный в 2012 году, стал предметом исследований в последние годы. Подобно железу, медь также является незаменимым микроэлементом во всех живых организмах и обычно поддерживается на чрезвычайно низком уровне в клетках млекопитающих. Внутриклеточные концентрации ионов меди выше порога поддержания гомеостатического механизма также проявляют цитотоксичность.

В марте 2022 года журнал Science опубликовал научную статью под названием Медь-индуцированная гибель клеток путем воздействия на липоилированный белок цикла ТСА в рамках темы гибели клеток, и первым автором является Петр Цветков из команды Тодда Р. Голуба из Института Броуда Гарварда и Массачусетского технологического института. . В этой статье механизм возникновения в раздаточных материалах исследователей явно отличается от известного режима контролируемой клеточной смерти клеточного апоптоза, пироптоза, некротического апоптоза и смерти железа, называемой «медной смертью» (купроптоз).

Путем анализа явлений, механизмов и моделей заболеваний исследователи обнаружили, что гибель меди происходит за счет прямого связывания меди с липоацилированными компонентами цикла трикарбоновых кислот (ЦТК). Это приводит к агрегации липоилированных белков и потере кластерных белков железо-сера, что вызывает протеотоксический стресс и, в конечном итоге, гибель клеток.

Исследователи сначала протестировали 489 различных клеточных линий с различной структурой ионофора меди и продемонстрировали, что ионофор меди может вызывать гибель клеток, которая в основном зависит от внутриклеточного накопления меди. Чтобы проверить, влияют ли на этот способ смерти известные способы гибели клеток, исследователи обрабатывали клетки, сбивая BAXhe BAK1, ключевой фактор клеточного апоптоза, и используя известные ингибиторы способа гибели клеток (ингибиторы каспазы апоптоза, железосодержащие ферростатин). -1, некротический краситель-1 на некротизирующий апоптоз и N-панкреатический цистеин в ответ на окислительный стресс) и обнаружили, что гибель клеток, вызванная ионофором меди, не устранялась. Это говорит о том, что гибель клеток под действием ионофора меди представляет собой механизм, отличный от известного способа гибели клеток.

Между тем, исследователи заметили, что клетки, которые в большей степени зависят от митохондриального дыхания, были примерно в 1000 раз более чувствительны к индукторам ионов меди, чем к гликолитически зависимым клеткам. Лечение митохондриальными антиоксидантами, жирными кислотами и митохондриальными функциональными агентами может значительно изменить чувствительность клеток к ионам меди.

Кроме того, комплексные ингибиторы электрон-транспортной цепи (ETC), а также ингибирование митохондриального захвата пирувата снижали вызванную медью гибель клеток, ни один из которых не влиял на гибель железом. В то же время было обнаружено, что количество метаболитов, связанных с циклом трикарбоновых кислот (ЦТК), изменилось в клетках, обработанных носителем меди, что указывает на то, что гибель клеток может происходить на стадии цикла трикарбоновых кислот (ЦТК).

Чтобы дополнительно изучить метаболические пути гибели меди, полногеномный скрининг потери функции CRISPR-Case9 выявил семь генов, связанных с гибелью клеток, вызванной ионофором меди, включая FDX 1. Исследования подтвердили, что FDX 1 и липоилирование белка, когда ключевые факторы гибели клеток, вызванной ионофором меди. Избыток меди способствует потере FDEX 1 липоилированных белков, что приводит к полной потере функции липоилирования белков, а также накоплению внутриклеточного пирувата, А-купроглутарата и потреблению сукцината, что указывает на то, что потеря

В целом, команда обнаружила новый тип метода гибели клеток и назвала его медной смертью (Купроптоз), чтобы отличить его от существующих методов гибели клеток. Основной процесс гибели меди зависит от накопления внутриклеточных ионов меди, которые непосредственно связывают липоилированные компоненты цикла трикарбоновых кислот (ЦТК), приводя к агрегации и дерегуляции этих белков, блокируя цикл трикарбоновых кислот (ЦТК), вызывая протеотоксический стресс и вызывая гибель клеток. Группа также показала, что FDX 1 является ключевым регулятором гибели меди и предшествующим регулятором ацилирования белка.

Обилие FDX 1 и липоилированных белков тесно связано с различными опухолями человека. Подтверждено, что клеточные линии с высоким уровнем липоилированных белков более чувствительны к гибели меди. Эти данные свидетельствуют о том, что ионофор меди может быть потенциальным терапевтическим средством для раковых клеток с такими метаболическими особенностями.